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Publicado em: 16/09/2010

Projeto propõe tratamento individualizado para combater turbeculose

Gutemberg Brito / IOC

Para a pesquisadora Raquel Teixeira, dosagens do remédio    devem ser ajustadas ao perfil genético de cada paciente

Estatísticas da Organização Mundial da Saúde (OMS) indicam que um terço da população mundial, ou 2 bilhões de pessoas, está infectada pelo Mycobacterium tuberculosis. Destes, 8 milhões desenvolverão a doença e 2 milhões morrerão a cada ano. Entre os 22 países responsáveis por 80% do total de casos no mundo, o Brasil ocupa o 15� lugar. Estima-se que de 50 milhões de infectados, surjam cerca de 111.000 casos novos, dos quais 6.000 terminarão em óbito, a cada ano. Diante desse quadro e sabendo-se dos altos índices de abandono do tratamento, uma equipe do Instituto Oswaldo Cruz vem desenvolvendo estudo que identifica as diferenças genéticas na população que estão associadas a uma melhor, ou pior, resposta à isoniazida, um dos medicamentos mais usados no combate à doença. Pelo que já foi avaliado, como a composição das populações difere em regiões distintas do país, os pesquisadores propõem que, em vez de uma padronização no tratamento, ele seja individualizado, adaptando-se drogas e dosagens ao perfil genético de cada paciente. Desde que foi iniciado, em 2003, o projeto já recebeu recursos dos editais Pronex e Pensa Rio, da FAPERJ.

"Em geral, como as drogas usadas no combate à tuberculose são tóxicas ao fígado, os pacientes costumam ter acompanhamento médico durante os seis meses de tratamento e aos primeiros sinais de hepatite medicamentosa, são internados. Mas acontece também que muitos desses doentes, ao apresentar os sintomas desses efeitos colaterais, simplesmente abandonam a medicação e o tratamento", relata Raquel Lima de Figueiredo Teixeira, formada em Microbiologia e Imunologia, pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e doutora em Biologia Celular e Molecular, pelo Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz). Em 2003, ela teve apoio como pesquisadora visitante em convênio Fiocruz /FAPERJ.

Com base em amostras de mais de 400 pacientes com tuberculose e indivíduos saudáveis, no Rio de Janeiro e de Goiás, o grupo de pesquisa estudou alterações no gene responsável pela metabolização da isoniazida. "Ele produz a enzima N-acetiltransferase 2, a NAT 2, que é aquela que metaboliza a isoniazida. Em algumas pessoas, houve mutações que interferem na atividade dessa enzima e consequentemente na metabolização do medicamento. Ou seja, nos casos em que esse medicamento não é metabolizado adequadamente, há uma sobrecarga para o fígado. E em nosso estudo, já conseguimos estabelecer que existe uma correlação entre alterações genéticas do NAT 2 e hepatotoxicidade", confirma.

Raquel e a equipe envolvida no projeto relatam que o perfil de acetilação, ou seja, de metabolização da substância, pode ser de três tipos. Certos indivíduos eliminam a isoniazida lentamente, permitindo o acúmulo de derivados tóxicos, o que favorece a ocorrência de efeitos colaterais. Segundo a pesquisa, nesse tipo, foram identificados 46,6% de fluminenses contra 55,4% de goianos. Nos tipos de metabolização intermediária, foram 42,5% de fluminenses e 25% de goianos, enquanto na metabolização rápida, foram 10,9% de fluminenses e 19,6% de goianos. "Metabolizar rapidamente a substância medicamentosa significa que, nestes indivíduos, a isoniazida não atinge a concentração ótima no local de ação, e parte dela termina sendo excretada pelo organismo. Isso, no entanto, não chega a causar nenhum problema porque as outras drogas que fazem parte do coquetel terapêutico se encarregam de eliminar o bacilo da tuberculose", esclarece a pesquisadora.

O problema é exatamente com os indivíduos de metabolização lenta. Eles se mostram mais suscetíveis à hepatotoxicidade, já que, como se sabe, a medicação contra a tuberculose é metabolizada no fígado. "Devido a essas mutações, eventos que não são determinantes, mas que são estatisticamente significativos, podem levar a uma hepatite medicamentosa ou a uma sobrecarga tóxica para o fígado", diz Raquel. Caso em que os sintomas logo costumam aparecer: icterícia, vômitos e dores abdominais.

Para Raquel, o número amostral precisa ser ampliado. E da mesma forma também será preciso analisar os outros medicamentos que compõem o coquetel antituberculose. Mas embora a pesquisa ainda esteja em suas etapas iniciais, a equipe está animada com os resultados preliminares. "Os estudos sugerem que se conseguirmos desenvolver um kit molecular para identificar, antes do tratamento, essas alterações genéticas que interferem na metabolização dos medicamentos, poderemos substituir ou ajustar a dosagem das drogas empregadas com base no DNA do indivíduo", diz.

Ampliando todo esse universo, Adalberto Rezende Santos, contemplado no edital da FAPERJ de apoio ao Estudo de Doenças Negligenciadas, em 2008, é o responsável por outra linha de pesquisa, que visa mapear as variações genéticas que interferem na ocorrência da hepatotoxicidade. A diferença é que o projeto de Adalberto estuda, em cinco regiões do país, a atuação da enzima NAT 2 frente à dapsona, substância terapêutica empregada no tratamento da hanseníase. "Como o local de metabolização também é o fígado, o paciente fica sujeito à possibilidade de efeitos colaterais semelhantes. Alterações genéticas no NAT 2 fazem com que determinados indivíduos não metabolizem bem nenhuma das duas substâncias, seja a isoniazida, seja a dapsona", explica.

Como conta Raquel, Adalberto vem recebendo amostras de vários pontos do país. "Como a nossa população é bastante miscigenada e sua composição recebeu diferentes influências em determinadas regiões, isso muda também seu perfil genético e, consequentemente, o perfil de metabolização de dadas substâncias." Segundo a pesquisadora, o projeto de desenvolver o kit molecular para testar esse perfil genético antes de aplicar o tratamento já está em andamento. "Estamos expandindo nossos estudos e paralelamente também estamos desenvolvendo um método molecular que atenda às particularidades da população brasileira. Por enquanto esse projeto está em fase de padronização e validação em laboratório. Porque acreditamos que individualizar a terapêutica é uma forma de evitar desperdício na aplicação de medicamentos, de recursos e principalmente um meio de prevenir o abandono do tratamento, tornando-o mais eficaz", conclui.