Pesquisa inédita com fármaco abre novo caminho no tratamento do Alzheimer

Paula Guatimosim

Fotomontagens representativas do hipocampo dorsal de camundongos transgênicos APP/PS1 tratados com salina (controle, imagem à esquerda) ou com ISRIB (Imagem à direita) após imunomarcação para visualização de depósitos amilóides (verde)

Pesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e da Universidade de Nova York (EUA) descobriram que um composto sintético que favorece a produção de proteínas no cérebro (processo conhecido como síntese proteica) é capaz de reativar neurônios e impedir a perda de memória em camundongos com a doença de Alzheimer.  O artigo (https://stke.sciencemag.org/content/14/668/eabc5429), publicado dia 2 de fevereiro na revista científica Science Signaling, aponta para um caminho promissor para melhora do funcionamento cerebral e restauração da memória em animais usados como modelos da doença de Alzheimer. A pesquisa inicia a busca por compostos que atuem no controle da síntese proteica cerebral que possam ser utilizados em pacientes com Alzheimer sem efeitos colaterais importantes.

Doença progressiva, o Alzheimer se caracteriza pelo declínio lento e progressivo das funções cognitivas, ou seja, memória, atenção, linguagem e orientação. Embora sua causas ainda não sejam totalmente conhecidas, há fortes indícios de que defeitos na comunicação entre os neurônios, as chamadas sinapses, levam à perda de memórias nos pacientes. A doença geralmente acomete pessoas idosas, sendo responsável por 60% a 80% dos casos de demência. No Brasil, dados do Ministério da Saúde indicam que a doença afeta cerca de 30% da população com mais de 85 anos. As estimativas são de que o Alzheimer atinja 1,2 milhão de brasileiros atualmente, e a previsão é de que em 2050 esse número aumente para 4 a 5 milhões de doentes.

Ferreira explica que a síntese de proteínas no cérebro é essencial para o funcionamento dos neurônios e consolidação das memórias

Apesar dos avanços da ciência, até hoje não existe tratamento eficaz para a doença de Alzheimer. Coordenador da pesquisa, que teve início em 2016, o pesquisador Sergio T. Ferreira, professor nos Institutos de Biofísica e de Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), lembra que existem dois tipos de drogas utilizadas na doença. No entanto, elas não são eficazes em todos os pacientes e se limitam, em alguns casos, a retardar por um período relativamente curto (um ano, no máximo) a evolução do Alzheimer, cuja  piora é inevitável. “O último medicamento aprovado para o tratamento do Alzheimer foi em 2003, ou seja, há 18 anos, diante de uma doença que cada vez está mais presente em nossa população”, diz Ferreira, doutor em Biofísica. Em todo o mundo, estima-se que 45 milhões de pessoas sofram algum tipo de demência, e, com o envelhecimento da população, a previsão é de que a cada 20 anos este número dobre.

“Esse trabalho é importante porque visa uma nova forma, um novo ponto de vista ainda não explorado e bastante promissor para tratar a doença de Alzheimer”, explica Mauricio Martins Oliveira, primeiro autor do artigo publicado no periódico Science Signaling. Segundo ele, há alguns anos a ciência trabalha com o fato de que a doença provoca prejuízo na produção de proteínas no cérebro, o que é fundamental na formação da memória de longo prazo. “O principal diferencial da pesquisa é focar num mecanismo celular novo, que ainda não foi testado como terapêutica. Restaurar a memória estimulando a síntese de proteínas é um fato novo e promissor”, ressalta Oliveira, que já contou com apoio do programa Pós-Doutorado Nota Dez, da FAPERJ, para desenvolver suas pesquisas.

“A síntese de proteínas no cérebro é essencial para o funcionamento dos neurônios, especialmente para a consolidação das memórias. Já foi comprovado que os cérebros de pacientes acometidos pela doença apresentam sinais claros de que a síntese de proteínas está prejudicada. Nosso trabalho abre uma nova perspectiva para as pesquisas nessa área porque mostra, pela primeira vez, como a conexão entre a doença e a síntese de proteínas no cérebro afeta a memória, que pode ser restaurada com o uso de fármacos”, completa Sergio Ferreira, que, desde 1990, conta com o apoio da FAPERJ para desenvolver suas pesquisas. Atualmente, ele recebe bolsa do programa Cientista do Nosso Estado (CNE), além de coordenar grupos comtemplados na chamada Apoio a Projetos Temáticos e na Ação Emergencial Covid-19/Sars-Cov. O pesquisador conta que a pesquisa teve início com o projeto de doutorado de Maurício Oliveira, no Programa de Pós-Graduação de Química Biológica da UFRJ. Segundo ele, já no final do curso, surgiu a oportunidade de colaboração com o grupo do pesquisador Eric Klann, diretor do Center for Neural Science, da Universidade de Nova York (NYU), onde Maurício cursa Pós-Doutorado.

No estudo, os cientistas brasileiros e norte-americanos utilizaram o medicamento ISRIB, um composto sintético capaz de estimular a síntese de proteínas. O fármaco atua no início do processo de produção de novas proteínas a partir da leitura do código genético, estimulando a síntese de proteínas nas células. Alguns estudos anteriores já haviam mostrado sua capacidade de estimular a memória em animais jovens e idosos saudáveis. Os pesquisadores começaram a testar se o ISRIB poderia restaurar a plasticidade sináptica e a memória em duas linhagens diferentes de camundongos que apresentam alterações cerebrais e sintomas de perda de memória característicos da doença de Alzheimer. Ao realizarem uma série de testes nesses animais, os cientistas concluíram que o ISRIB pode, de fato, restaurar a síntese proteica no hipocampo, fortalecer as conexões entre os neurônios e a memória. Em conjunto, esses resultados indicam que a normalização da síntese de proteínas com o uso do composto ISRIB restaura processos cognitivos prejudicados pela doença de Alzheimer.

Bolsista de Produtividade em Pesquisa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Nível 1A, Ferreira diz que a próxima etapa da pesquisa será avaliar se outros compostos já aprovados para uso humano podem ter ação similar à molécula ISRIB. Ele espera poder continuar contando com o apoio das agências de fomento, “retomado depois de cinco anos muito difíceis”, segundo ele. De acordo com o pesquisador, estudar drogas de reposicionamento é importante para acelerar a translação, ou seja, o processo de passagem da bancada do laboratório para os testes clínicos. “Até mesmo porque a maioria das drogas testadas em laboratório, seja in vitro ou in vivo, não chegam aos ensaios clínicos (em humanos) devido a sua toxidade, principalmente com o uso continuado. Por isso, drogas já aprovadas para outras doenças aceleram os resultados, pois já passaram pelos ensaios clínicos”, esclarece o biofísico. 

Oliveira diz que o próximo passo da pesquisa é investigar se, com atuação precoce, antes da doença se estabelecer, é possível prevenir a formação e progressão do Alzheimer (Foto: NYU)

Maurício Oliveira acredita que essa terapêutica poderá ser agregada a outros tratamentos que já estão em curso, ou sendo testados, pois eles poderão ter efeitos sinérgicos. Sua pesquisa agora buscará descobrir se com a atuação precoce, antes da doença se estabelecer, é possível prevenir a formação e a progressão do Alzheimer. Além disso, ele chama a atenção para o fato de o ISRIB ter “defeitos” que o impedem de ser um bom candidato para tratamento em humanos. “Mas a via pela qual ele atua é tão interessante que várias indústrias farmacêuticas já estão investindo em desenvolvimento de drogas mais eficientes e que possam ser usadas em ensaios clínicos”, informa o pesquisador. 

A pesquisa conta com financiamento do CNPq, FAPERJ, Instituto Nacional de Neurociência Translacional (INNT/Brasil), pela Alzheimer’s Association (EUA), e pelo National Institutes of Health (EUA). Além de Maurício e Sergio, o estudo contou com a colaboração de Mychael Lourenço, professor do Instituto de Bioquímica Médica da UFRJ, Fernanda G. De Felice, professora do Instituto de Bioquímica Médica da UFRJ e da Queen’s University, do Canadá, ambos também apoiados pela FAPERJ, e de pesquisadores da Wake Forest School of Medicine , dos EUA e Fundación Ciencia & Vida, do Chile.